Clínica de la esquizofrenia:

• Introducción a los síntomas negativos de Nancy Andreasen y su correlato con autores clásicos ( Bleuler, Kraepelin, Schneider).
• Síntomas cognitivos en esquizofrenia

Este artículo pretende responder algunas de las preguntas más frecuentes de los pacientes y sus familiares en relación a la sertralina. Buscamos dar un enfoque más comprensible del que usualmente nos aportan los prospectos del producto.

¿Para qué se utiliza la sertralina?

Aunque la sertralina es una droga con efecto antidepresivo, el tratamiento de la depresión no es su única indicación. La FDA (Food and Drug Administration de los Estados Unidos) ha aprobado el uso de sertralina en las siguientes situaciones clínicas:

• Depresión
• Trastorno obsesivo compulsivo
• Síndrome disfórico premenstrual
• Trastorno de pánico
• Trastorno por estrés postraumático
• Fobia social

También se utiliza para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada y la eyaculación precoz.

¿Cómo actúa?

Numerosos estudios han demostrado que la sertralina actúa produciendo cambios sobre distintas moléculas a nivel cerebral: la más importante de ellas es la serotonina. Sin embargo, los neurocientíficos continúan investigando acerca de los mecanismos puntuales por los cuales esta droga produce sus efectos terapéuticos.

¿Es una droga segura? ¿Qué efectos adversos tiene?

La sertralina pertenece a un grupo de antidepresivos llamado inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. Esta familia de fármacos se caracteriza tener menos efectos adversos que los antidepresivos más antiguos.

Sin embargo, es posible que durante el tratamiento con sertralina algunos pacientes experimenten efectos adversos tales como:

• Gastrointestinales. Diarrea, pérdida del apetito, náuseas, constipación, boca seca.
• Sexuales. En hombres: eyaculación retardada, disfunción eréctil, en mujeres:pérdida del deseo sexual, anorgasmia.
• Sistema Nervioso. Insomnio, sedación, cefalea, mareos, temblor, sudoración. De rara aparición: convulsiones, inducción de manía y activación de ideación suicida (los estudios a corto plazo no demostraron un aumento de suicidabilidad en mayores de 24 años).

Otros (se presentan con menor frecuencia): hipotensión, hiponatremia (disminución del sodio en sangre) en ancianos.

Muy importante: en la mayoría de los casos, estos efectos ceden tras unas 2-4 semanas de uso. No debe dejar de tomar la medicación de forma abrupta ni realizar cambios de dosis sin consultar con su médico.

¿Cuándo comienza a hacer efecto?

La sertralina, al igual que otros antidepresivos, comienza a mostrar sus efectos terapéuticos luego de 2 a 4 semanas de uso.

Esta animación muestra el mecanismo por el cual las benzodiacepinas potencian la neurotransmisión mediada por GABA (GABAergica).

En la primer escena, luego de hacer click en “Play GABA effects without benzodiazepines” podemos observar los efectos que tiene el GABA en los receptores GABA-A. Estos receptores son canales iónicos cuya apertura se encuentra mediada por el GABA.  El GABA incrementa la apertura de estos canales, produciendo un mayor ingreso de iones Cl-.

El aumento de los iones Cl- a nivel intracelular produce alteraciones sobre el potencial de membrana neuronal, llevando a una inhibición de la generación de nuevos potenciales de acción.

En la segunda escena “Play GABA effects with benzodiazepines” se observa cómo la unión de las benzodiacepinas al receptor GABA-A potencia la acción del GABA. Esta unión produce un aumento de la frecuencia de apertura del receptor de Cl-. Éste es el mecanismo de acción de las benzodiacepinas.

Contenidos:

Drogas que actúan sobre la transmisión serotoninérgica

Agonistas de los receptores de serotonina

Antagonistas de los receptores de serotonina

Receptores de serotonina: clasificación

Tomando como base criterios farmacológicos y bioquímicos, los receptores de serotonina se clasifican en 7 grupos principales. Los receptores 5-HT1, 5-HT2, 5-HT4, y 5-HT7 son de importancia farmacoterapéutica, así como también el receptor 5-HT3.

Los receptores 5-HT1 se subdividen en 5-HT1A, 5-HT1B, y 5-HT1D, mientras que los del subtipo 5-HT2 incluyen a los receptores 5-HT2A, 5-HT2B, y 5-HT2C.

Drogas que actúan sobre la transmisión serotoninérgica

El esquema de arriba muestra cómo la transmisión mediada por serotonina puede modificarse al nivel presináptico mediante la inhibición de su degradación, almacenamiento o recaptación.

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) potencian la transmisión serotoninérgica y la actividad neuronal postsináptica.

Inhibidores selectivos de la recaptación de 5-HT y NA

El mecanismo de acción de los IRSN (inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina) involucra un bloqueo de la recaptación de 5-HT y noradrenalina de manera concentración dependiente. La venlafaxina y duloxetina son drogas que pueden utilizarse en pacientes en los cuales los ISRS no son efectivos.

Antidepresivos tricíclicos

Los antidepresivos tricíclicos actúan inhibiendo las proteínas que actúan en la recaptación de 5-HT y noradrenalina. Tienen además efectos sobre receptores muscarínicos e histamínicos, responsables de los efectos adversos.

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)

La enzima monoaminooxidasa es una enzima clave en la inactivación de mediadores tales como: serotonina, dopamina y noradrenalina. Los IMAO evitan la inactivación de monoaminas en una neurona, favoreciendo la difusión del neurotransmisor excedente hacia la hendidura sináptica. Éstas son drogas poco utilizadas en el tratamiento de la depresión (fenelzina, tranilcipromina, selegilina) y la enfermedad de Parkinson (principalmente selegilina). Las estrictas restricciones dietarias que deben cumplirse a causa de toxicidad tiramínica hacen que este grupo de fármacos sea poco prescripto en la actualidad.

Inhibidores del almacenamiento

Interfieren con la capacidad de las vesículas sinápticas para almacenar monoaminas, de esta manera desplazan serotonina, dopamina y noradrenalina en terminales presinápticas. Las drogas que comparten este mecanismo de acción incluyen: anfetamina, metilfenidato y modafinilo.

Agonistas serotoninérgicos

Los agonistas serotoninérgicos tienen una variedad de aplicaciones clínicas que van desde el tratamiento de la depresión hasta el tratamiento de las crisis migrañosas. En relación al receptor al que se unan, pueden ser divididos en:

Agonistas 5-HT1A

La buspirona es un agonista parcial 5-HT1A que se utiliza en el tratamiento de la ansiedad y la depresión.

Agonistas de los receptores 5-HT1B y 5-HT1D

Los “triptanes” son un grupo de mucha utilidad como abortivos de las crisis migrañosas. Son drogas muy efectivas que se unen a los receptores 5-HT1B y 5-HT1D en los vasos intracraneales, esto produce vasoconstricción y disminución de la liberación de neuropéptidos que median la “inflamación estéril” de la migraña.

Agonistas de los receptores 5-HT2C

Anteriormente se pensaba que la trazodona era un antagonista de los receptores 5-HT2C. Sin embargo, publicaciones recientes han demostrado que la trazodona se comportaría como un agonista. Se utiliza generalmente como hipnótico.

Agonistas 5-HT4a

Cisapride es un agonista serotoninérgico y colinérgico usado como proquinético, fue retirado del mercado estadounidense debido a su cardiotoxicidad.

Agonistas no selectivos

La ergotamina activa más de un subtipo de receptor serotoninérgico, se une a receptores 5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT1B, D2 y noradrenérgicos. Su efecto como vasoconstrictor cerebral lo hace útil como medicación abortiva de crisis migrañosas.

El LSD es un agnositas de receptores 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT5A, 5-HT5, 5-HT6 con propiedades psicodélicas.

Antagonistas serotoninérgicos

Antagonistas de los receptores 5-HT2

La ketanserina es un antagonista 5-HT2A/2C utilizado en el tratamiento de la hipertensión. Además de su antagonismo serotoninergico tiene afinidad para los receptores alfa 1, lo que podría contribuir a sus efectos antihipertensivos.

La clozapina es un antipsicótico atípico que actúa como antagonista 5-HT2A/2C con gran afinidad por los receptores dopaminérgicos. Como otros antipsicóticos atípicos cuenta con la ventaja de producir menos efectos extrapiramidales que los antipsicóticos típicos.

La agomelatina es un nuevo antidepresivo que actúa como agonista de los receptores de melatonina y como antagonista en el receptor  5-HT2C .

Antagonistas 5-HT3

Este grupo incluye drogas como el ondasetron, palonosetron y otras. Los “setrones” se utilizan en el tratamiento de las náuseas y vómitos asociados a la quimioterapia.

Bibliografía adicional

Golan, David E (editor). “Principles of Pharmacology: The Pathophysiologic Basis of Drug Therapy”, 2nd edition. LWW: 2008.

Harvey, R; Champe, P (series editors). “Lippincott illustrated reviews: Pharmacology”, 4th edition. LWW: 2009.

Brunton, L.B., Lazo, J.S., & Parker, K.L. (Eds.). “Goodman & Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics“,  11th edition. New York: McGraw-Hill:2005.

Esta nota revisa algunos conceptos clave relativos a la farmacología de los receptores colinérgicos, tales como:

• Clasificación de receptores colinérgicos
• Ubicación
• Receptores colinérgicos y el sistema nervioso autónomo
• Receptores muscarínicos
• Receptores nicotínicos

Clasificación de los receptores colinérgicos

El gráfico de abajo muestra las dos principales familias de receptores colinérgicos: muscarínicos y nicotínicos. Desde el punto de vista estructural, los receptores muscarínicos son receptores acoplados a proteína G, mientras que los nicotínicos son receptores del tipo de canal iónico. Pueden encontrarse a ambos lados de la sinapsis ( presinápticos y postsinápticos). Por su relevancia clínica y los fines didácticos de este artículo, nos focalizaremos sólo en los postsinápticos.

Ubicación de receptores colinérgicos

La acetilcolina es un neurotransmisor clave que actúa en un amplio número de tejidos y procesos fisiológicos.  El esquema muestra las tres principales ubicaciones de los receptores para acetilcolina.

Receptores en el sistema nervioso central (nicotínicos y muscarínicos): la neurotransmisión colinérgica a nivel del sistema nervioso central regula sueño, vigilia y memoria. Dos situaciones clínicas ilustran el rol de la acetilcolina en el SNC:

- Los inhibidores de la acetilcolinesterasa se utilizan en la enfermedad de Alzheimer y otras demencias. La inhibición de la enzima que cataliza la degradación de acetilcolina (acetilcolinesterasa) produce una concentración aumentada de acetilcolina a nivel sináptico, potenciando de esta manera la neurotransmisión colinérgica.

- Las drogas con actividad anticolinérgica pueden causar encefalopatías agudas, tales como delirios o estados confusionales agudos. Algunas drogas de venta libre como la difenhidramina (un antihistamínico) puede producir un bloqueo colinérgico capaz de llevar a una descompensación de déficits cognitivos preexistentes (en particular en pacientes con enfermedad de Alzheimer).

Receptores autonómicos: están presentes tanto en la sinapsis colinérgica cmo adrenérgica. Serán tratados en la próxima sección.

Unión neuromuscular: los receptores colinérgicos a nivel neuromuscular son exclusivamente nicotínicos, pertenecen al subtipo N_N.

Receptores colinérgicos y sistema nervioso autónomo

La acetilcolina actúa sobre el sistema nervioso central y periférico ( éste a su vez se divide en somático y autónomo). El sistema nervioso autónomo ejerce sus acciones a través de sus dos ramas antagónicas: simpático (adrenérgico) y parasimpático (colinérgico).

Observando la imagen de abajo se puede apreciar que tanto el sistema simpático como el parasimpático están modulados a nivel preganglionar por la acetilcolina. Esta molécula se une a receptores nicotínicos en los ganglios autonómicos para producir la liberación de noradrenalina (si se estimula una sinapsis simpática) o de acetilcolina (en caso de la sinapsis colinérgica).

Receptores muscarínicos

Los receptores muscarínicos tienen la capacidad de ligar tanto acetilcolina como muscarina. La muscarina es un alcaloide que se encuentra presente en algunos hongos venenosos. La transmisión colinérgica (mediada por acetilcolina) tiene lugar principalmente en los ganglios autonómicos, en los órganos inervados por la rama parasimpática del SNA, y el sistema nervioso central.

Desde el punto de vista estructural los receptores muscarínicos son receptores acoplados a proteína G. Estudios de binding han identificado cinco subclases M1,M2, M3, M4, y M5. La imagen muestra sus respectivas ubicaciones.

Receptores M1, M4 yM5 : SNC.   Estos receptores están implicados en respuestas complejas tales como la memoria, atención y analgesia. Los receptores M1 se encuentran también en las células parietales gástricas y a nivel de los ganglios autonomicos.

Receptores M2. La activación de los receptores M2 disminuye la velocidad de conducción a nivel de los nodos sinoauricular y auriculoventricular, reduciendo así la frecuencia cardíaca.

Receptores M3:  músculo liso. La activación de los receptores M3 a nivel del músculo liso produce acciones en; bronquios (broncoconstricción), vejiga (se favorece la micción), glándulas exócrinas, entre otros tejidos.

Receptores nicotínicos

A diferencia de los receptores muscarínicos, los receptores nicotínicos estructuralmente se encuentran en la familia de los receptores iónicos. Cuando la acetilcolina se liga a receptores nicotínicos, éstos sufren un cambio en su estructura que permite el ingreso de iones Na+, llevando a la despolarización de la célula efectora.

Los receptores nicotínicos pueden ser divididos de la siguiente manera:

Receptores N₁ o N_M:estos receptores se ubican en la unión neuromuscular.

Receptores N₂ o N_N: los receptores nicotínicos juegan un rol esencial en la transmisión de las señales colinérgicas en el sistema nervioso autónomo. Los receptores nicotínicos del subtipo N_N están presentes en los ganglios colinérgicos y adrenérgicos, pero no a nivel de tejidos efectores (vejiga, músculo cardíaco, etc). Estos receptores se encuentran también en el sistema nervioso central y la médula adrenal.

Fuente:

“Acetylcholine receptors: muscarinic and nicotinic“, Pharmacology Corner

Referencias y bibliografía adicional

Golan, David E (editor). “Principles of Pharmacology: The Pathophysiologic Basis of Drug Therapy”, 2nd edition. LWW: 2008.

Katzung, B. “Basic & Clinical Pharmacology”, 10th Edition. Mc Graw Hill Medical: 2007

Harvey, Richard; Champe, Pamela (series editors). “Lippincott illustrated reviews: Pharmacology”, 4th edition. LWW: 2009

INECO

Como vemos en la figura de abajo, existen distintos grupos farmacológicos que son de utilidad para la prevención de la migraña.

Profilaxis de la migraña: grupos farmacológicos y mecanismos de acción

Beta bloqueantes

El propanolol es el beta bloqueante más utilizado en la prevención de los ataques de migraña, los mecanismos de acción que le han sido atribuídos incluyen:

• Inhibición de la liberación de noradrenalina mediante un agonismo alfa-2, reduciendo así la actividad adrenérgica central.
• Antagonismo de receptores 5-HT_1A y 5-HT_2B,  lo que lleva a inhibición de la excitabilidad neuronal.
• A través de una acción sobre receptores alfa 2, inhibe la producción de la enzima óxido nítrico sintetasa, reduciendo de esta manera la producción de óxido nítrico. El óxido nítrico forma parte de la vía común que lleva a la vasodilatación en la migraña.
• Antagonismo de receptores de glutamato (el glutamato es un neurotransmisor excitador).
• Propiedades estabilizadoras de membrana.

La dosis de propanolol para la profilaxis de migrañas se encuentra en un rango entre 80 a 240 mg al día, divididas en 3 o 4 dosis. La dosis más frecuentemente utilizada es alrededor de los 160 mg/día.

El timolol es otro beta bloqueante que ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de la migraña. La dosis recomendada de timolol es de alrededor de los 10 a 15 mg/ día.

Los beta bloqueantes pueden producir efectos adversos a nivel del sistema nervioso central, tales como: fatiga, trastornos del sueño y depresión. Otro efecto adverso común es la reducción de la tolerancia al ejercicio. Menos frecuentes son hipertensión ortostática, bradicardia significativa e  impotencia.

Como contraindicaciones importantes al uso de beta bloqueantes no selectivos se incluyen: insuficiencia cardíaca congestiva, asma, y diabetes insulino requiriente.

Bloqueantes de los canales de calcio

Ensayos clínicos han demostrado que la flunarizina es una droga efectiva para reducir a frecuencia de episodios migrañosos. Es la única droga perteneciente al grupo de los bloqueantes de canales de calcio que ha demostrado ser efectiva como profilaxis.

La dosis recomendada de flunarizina es de 10 mg/día, siendo el efecto adverso más importante el aumento de peso, esto limita notablemente la adherencia al tratamiento, especialmente en mujeres.

Actualmente no existe evidencia que apoye el uso de otros bloqueantes cálcicos.

Antidepresivos tricíclicos

El uso de antidepresivos para el tratamiento de la migraña no está aprobado por la FDA ( Food and Drug Administration, USA). Sin embargo, su uso “off-label” (fuera de prospecto) es frecuente y ha probado ser efectivo en el caso de la amitriptilina.

La amitriptilina es una droga de primera línea en la profilaxis de episodios migrañosos, siendo el único antidepresivo tricíclico que cuenta con evidencia clínica que apoya su efectividad. El rango de dosis va desde los 25 a 100 mg diarios.

Los efectos adversos están relacionados al bloqueo de receptores colinérgicos e histamínicos. Los pacientes pueden padecer: boca seca, taquicardia, constipación, mareos, confusión mental, visión borrosa y retención urinaria.

Se han estudiado otras clases de antidepresivos como los ISRS (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina) o los IMAO ( inhibidores de la monoaminooxidasa). La evidencia a favor de los ISRS es muy pobre, mientras que no existen ensayos clínicos concluyentes en relación a los IMAO.

Anticonvulsivantes

Una revisión Cochrane apoya el uso de drogas entiepilépticas para reducir la frecuencia de cefaleas en los pacientes con migraña. De acuerdo a esta revisión, el ácido valproico ha demostrado ser efectivo. Se ha propuesto que el ácido valproico aumentaría el tono inhibitorio a través de una transmisión GABAergica. La dosis efectiva del divalproato es de 500 a 1000 mg/ día, en su presentación de liberación extendida. No debe utilizarse en pacientes embarazadas ni en mujeres en edad fértil.

El topiramato posee una serie de efectos que podrían prevenir las migrañas: aumento de la actividad GABAergica, bloqueo de canales de calcio e inhibición de la anhidrasa carbónica. Es bien tolerado cuando se utiliza en dosis bajas (generalmente de 15 a 25 mg) y luego se aumenta hasta 100 mg (dosis recomendada). El topiramato produce pérdida de peso en alrededor del 4% de los pacientes.

La gabapentina se utiliza en dosis de 900 a 3600 mg por día. De manera similar a la pregabalina, actúa modulando la función de glutamato y GABA, asi como también regulando el ingreso de calcio intracelular. Los efectos adversos más comunes son mareos y sedación.

Guías clínicas (en inglés)

Evidence-based  guidelines  for migraine headache  in  the  primary  care  setting: pharmacological management  for prevention of migraine. American Academy of Neurology.  Descargar PDF

Pharmacologic management  of  acute  attacks  of migraine and prevention of migraine headache. Ann Intern Med 2002;137:840-9. Descargar PDF

Fuente

Este artículo es una traducción del original en inglés ” Drugs for migraine prophylaxis “ publicado en Pharmacology Corner.

Referencias

Chronicle E, Mulleners W. Anticonvulsant drugs for migraine prophylaxis. Cochrane Database Syst Rev 2004;(4): CD003226.

Modi, S, , Lowder, D.Medications for Migraine Prophylaxis. Am  Fam  Physician. 2006;73:72-8, 79-80.

Fauci, Anthony S., Braunwald, Eugene, Kasper,Dennis L. “Harrison’s Principles of Internal Medicine”, 17 edition. Mc Graw Hill: 2008.

Diener HC, Matias-Guiu J. Efficacy and tolerability in migraine prophylaxis of flunarizine in reduced doses: a comparison with propranolol 160 mg daily. Cephalalgia. 2002 Apr;22(3):209-21.

Bordini CA, Arruda MA. Propranolol vs flunarizine vs flunarizine plus propranolol in migraine without aura prophylaxis. A double-blind trial. Arq Neuropsiquiatr. 1997 Sep;55(3B):536-41